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中国药品GLP实施10周年礼记:从源头保障人民用药安全——专访中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心王秀文副所长

中国药品GLP实施10周年礼记:从源头保障人民用药安全——专访中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心王秀文副所长

作者:中国新药杂志       发布日期:2013年8月27日


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中国药品GLP实施10周年礼记:从源头保障人民用药安全

——专访中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心王秀文副所长

 

【编者按】为了保障人民用药安全,我国目前已经从监管制度上建立了“GLP-GCP-GMP-GSP”这样一条贯穿医药“研发-生产-流通”全产业链的药品安全链。作为我国药品质量安全控制源头的《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)自2003年9月1日正式颁布实施以来,至今已有10年时间。目前我国通过药品GLP认证的实验机构已达52家,极大程度地促进了我国创新药物的研发,有力保障了国民的用药需求和安全。

中国食品药品检定研究院(原中国药品生物制品检定所)的国家药物安全评价监测中心(以下简称国家安评中心)作为我国最早通过国家药品GLP认证的代表性权威机构,在推动中国药品GLP发展方面发挥了核心作用,为国家药品质量监管工作提供了强有力的技术支持。《中国新药杂志》特别采访了国家安评中心王秀文副所长,请其介绍国家安评中心在保障人民用药安全方面所开展的一些工作。


《中国新药杂志》:王教授您好,首先感谢您接受我们的采访。药品质量安全问题是大家都很关注的问题,不过普通民众对于高质量的药品是如何产生的可能并不是特别了解,国家药品监管部门始终是把人民的用药安全放在第一位的,您能否简单介绍一下我国在保障药品安全方面都有哪些监管措施?

王秀文:在监督制度方面,我们国家目前已经建立了“GLP-GCP-GMP-GSP”这样一条覆盖医药“研发-生产-流通”全产业不同阶段的药品安全链,分别从药物临床前实验室研究、药物临床研究、药品生产制造以及药品储藏流通等不同阶段来管控药品质量安全,竭力保证人民可以用上安全药、放心药。

其中,药品临床前安全性评价工作是新药进入临床研究阶段的必要前提,这些研究对于估算人体试验的初始安全剂量、确定潜在临床不良反应的监测指标、从安全角度限定人群以及规定禁忌症等有着重要的作用。因此可以说GLP是从药品研发的源头来保障药品安全,是药品安全链上非常重要的起始环节。

GLP标准的建立和实施是非常严格的,我国目前的GLP体系是多学科专业技术与组织管理体系的结合体,包括完善的SOP体系、质量保证体系、GLP培训体系、毒性病理评价体系、实验动物管理体系、实验信息化采集体系、供试品管理和分析体系以及档案资料管理体系等,这些体系分工明确、统一管理、相互协作,通过对整个实验实施过程中的每一个环节都进行科学、客观的监督管理,从根本上确保临床前研究结果的真实性、可靠性、完整性和可溯源性。

鉴于这样的重要性,在2007年10月国家颁布的《药品注册管理办法》(局令第28号)中明确规定“药物临床前研究应当执行有关管理规定,其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》”,因此,目前我国的新药临床前安全性评价必须在通过国家食品药品监督管理总局(原国家食品药品监督管理局)GLP认证的机构进行。


《中国新药杂志》:GLP如此关键,能否给大家介绍一下我国药品GLP目前的发展状况,以及国家安评中心作为我国第一家通过药品GLP认证的机构,其发展轨迹是怎样的?

王秀文:GLP这个概念源于上世纪70年代,当时美国FDA调查发现实验过程管理不够规范、实验数据混乱的现象普遍存在。为了对研究过程进行有效的组织管理,确保实验数据的完整、真实和可追溯性,美国FDA率先颁布了GLP规范,规定不符合GLP标准的实验室出具的研究数据不予承认。随后,英、日、法等发达国家相继实施GLP管理。目前,GLP已成为国际上共同遵守的法规。

在我国不同行业的GLP规范中,药品GLP是执行最早的。国家科学技术委员会在1993年底颁布了《药品非临床研究质量管理规定(试行)》,次年开始试行。原国家食品药品监督管理局在1999年10月颁布实施了非强制性的《药品非临床研究质量管理规范(试行)》,2001年新修订的《药品管理法》将GLP列为了法定要求。2003年原国家食品药品监督管理局正式颁布了《药物非临床研究质量管理规范》,以此为标志,我国的药品GLP正式走上了法制化与正规化的发展道路。

国家安评中心也是在这期间逐渐发展起来的。1999年3月,国家安评中心作为我国首个药物安全性评价研究机构正式奠基。2000年6月,中日两国政府正式启动日本国际协力机构(JICA)合作项目,并成立JICA 项目领导小组,由原中国药品生物制品检所所长桑国卫院士担任JICA项目总负责人,王军志副所长(现中检院副院长)担任项目管理负责人,组建了国家安评中心组织机构,将来自毒理、药理、实验动物、现代分析技术等多学科的技术骨干力量紧密整合在一起,从无到有地建立了我国首个符合国际GLP标准的药物非临床安全性评价技术体系。之后在邢瑞昌研究员、李波研究员以及现任汪巨峰研究员等历任安评中心主任的带领下,安评中心全体科技人员经过10多年的努力,取得了一系列令人瞩目的成绩,先后顺利通过国家GLP认证,日本JICA项目GLP专家组检查,美国FDA GLP检查和美国病理学家学会(CAP)认证,这些国际认可标志着国家安评中心的GLP水平和药物安全评价技术能力已与国际相一致。

                                         

  1999年3月桑国卫院士与日本医药品食品卫生研究所所长寺尾允男先生参加 国家安评中心奠基仪式

                           

                      2006年5月王军志研究员在安全药理国际学术研讨会上做报告。

当然,与西方发达国家相比,我国药品GLP的起步比较晚,迄今也仅仅走过10年的道路,但是我们的发展非常迅速。目前国内通过国家食品药品监督管理总局认证的药品GLP研究机构已经有52家,分布在全国20个省、市、自治区。这些GLP研究机构在我国新药的临床前安全评价研究领域发挥了极为重要的作用,在保障人民用药安全方面扮演了不可替代的重要角色。部分GLP研究机构还先后接受美国FDA和其他OECD成员国(如比利时、荷兰、瑞典等)政府监管机构的单边认证检查,并且取得了满意的评价结果。从这些方面看,我国GLP研究机构无论是从数量上还是从质量管理上,都在较短时间内取得了令人瞩目的成绩,已经在追赶国际先进水平方面迈出了一大步。

《中国新药杂志》:国家安评中心是我国最早通过药品GLP认证的国家级技术机构,近年来在保障人民用药安全方面做了哪些工作?

王秀文:药物的安全性评价直接关系到公众的用药安全,过去限于人类的科技与认知水平,国内外都曾多次出现过药物安全性方面的严重不良反应事件。因此我国已经用法律的形式来做了新药临床前安全性评价的相关规定。国家安评中心作为我国最早获得国际认可的药物安全性评价研究机构,作为我国GLP管理水平和药物安全评价技术能力最高的技术机构,近年来在保障人民用药安全方面做的工作主要包括以下几个方面:

首先是承担国内外新药的非临床研究中的毒理检测、安全性评价和再评价工作。自2000年以来,共完成150余种药物的安全性评价研究,其中包括具有自主知识产权的创新生物技术药物71种(疫苗类35种、基因治疗产品3种、抗体类15种、蛋白多肽类18种),例如SARS疫苗、艾滋病疫苗、乙肝疫苗、乙脑疫苗、手足口病疫苗、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗和季节性流感疫苗等重大疾病的治疗与预防药物。通过对这些药物的安全性研究,为国内外同类药物的安全评价提供了重要技术手段与方法,为国家药物评价指导原则的制订提供了科学依据,促进了我国药物研发朝着产业化与市场化方向发展。

其次,配合国家食品药品监督管理局参与制订有关技术指南和指导原则。国家安评中心现有新药审评专家8名,国家级GLP检查员12名,参加了70余次国家GLP实验室的认证检查,参与了国家GLP法规的起草、制订和修订,参与了《中华人民共和国药典》和《生物制品规程》的编写以及国家新药,包括化药、中药、生物技术药物临床前安全性评价技术指导原则的制定等,参与了国家新药及医疗器械审评会议,为全面推动中国GLP的发展做出了重要的贡献。

第三,近年来在应对一些重大药害事件中,国家安评中心承担了甲氨蝶呤、鱼腥草注射液、欣弗注射液等发生不良反应原因的研究工作。比如在甲氨蝶呤(阿糖胞苷)事件的研究中证实了引起临床不良反应的元凶是药品中混入的长春新碱,及时准确地确定了产生药害的原因。在鱼腥草注射液事件的研究中,首次证实了鱼腥草注射液中吐温-80是引起临床类过敏反应的主要原因之一,并进一步探索了吐温-80引起类过敏反应的剂量范围和作用机制,为国家药品监督管理部门制定鱼腥草注射液的监管政策及时提供了实验依据,既保障了公众用药安全,又在科学的基础上维护了民族药企的正当权益。在上述重大药物不良事件的应对与技术处置中,国家安评中心提供了非常及时和有效的实验依据,为国家对重大药害和药品不良事件的科学定性及行政执法提供了非常重要的技术支持,保障了公众用药安全。

最后,国家安评中心还承担了多项国家科技重大和攻关项目以及关键新技术、新方法、新标准的研究。先后建立了针对创新生物技术药物的安全性、有效性等评价技术体系,如免疫毒性研究技术、生物分布研究技术、组织交叉反应研究技术、药代动力学/毒代动力学研究技术等。开展了一系列毒性评价新生物标志物(Biomarker)、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、光毒性等早期发现毒性和体外替代新方法研究。这些关键技术的研究和应用使我们对一个药品的有效性和安全性评价有了更加全面的把控能力,为我国药物评价技术指导原则的完善提供了技术保障。

正是由于在技术能力平台建设和保证公众用药方面做出的突出贡献,2008年国家科技部为国家安评中心颁发了“国家科学技术进步二等奖”, 时任项目管理负责人的王军志研究员、安评中心主任李波研究员以及全体工作人员都非常感慨,因为这是国家科技部首次为药品安全评价颁发的大奖,说明药品质量安全评价工作不仅在科技与生产力的范畴中发挥出重大作用,其学术水平也获得了国家和公众的一致认可。国家安评中心今后还会在这方面不遗余力地开展工作。


   
2008年国家安评中心获得国家科学技术进步奖二等奖

《中国新药杂志》:所谓“一花独放不是春,万紫千红春满园”,只有当GLP规范在全国得到切实贯彻,GLP的理念深入到全国医药研发人员的心中,才能给公众带来更安全有效的药品。中检院安评中心是我国实施GLP的领头羊,在推动其他实验机构通过GLP认证方面做了哪些工作?

王秀文:确实如你所说,如果全国GLP机构中仅有国家安评中心“一枝独秀”,是无法筑建起保障人民用药安全的防护网的。我们作为国家食品药品监督管理总局唯一直属的安评中心,在推动国内其他实验机构发展和进步方面更具有不可推卸的责任。我们开展的工作主要包括以下两点:

一是在全国范围内组织培训学习。自2000年起,国家安评中心先后举办了42次全国性学术研讨会和技术培训班,邀请日本、美国和欧洲毒理学家及国内资深学者进行学术演讲,共同就GLP体制下生殖毒性、特殊毒性、毒性病理、实验动物管理和生物技术药物等安全评价方面的专题进行报告和讨论。先后对全国245家安全评价相关单位(机构)的负责人和技术骨干进行了GLP理念、标准、技术等培训,接待来自新药研发、药品质量控制和药品生产领域的进修、培训人员约5000余人次,带动我国整体GLP水平和药物安全性评价能力的提高,促进我国新药研发的理念的转变。

              2008年国家安评中心与美国毒性病理学会联合举办培训班

2011年5月国家安评中心举办第三届全国毒理研究质量保证研讨会

二是配合国家药品监管部门制定指南和标准。国家安评中心先后编写了《生物技术药物安全评价》、《药物毒理学实验方法与技术》、《生物技术药物研究开发和质量控制》、《毒理学安全性评价GLP符合性检查与稽查》等26部专著,另外还有与GLP管理或药物安全性评价方面的专业书籍和技术文件,带动我国GLP标准以及药物安全性评价领域相关专业的深入研究。在国家安评中心的推动下,2005年国家食品药品监督管理局首次将GLP要求写入了《药品注册管理办法》,其中规定药物安全性评价研究必须执行GLP,标志着我国药品注册中对临床前药物安全评价的要求真正实现了与国际接轨。

    在国家安评中心的带动下,目前全国已有52家安评机构获得了国家GLP认证,显著推动了全国药物安全评价中GLP标准的建立和实施,促进了我国GLP整体水平的提高。以中检院安评中心为首的中国药品GLP队伍,在全国上万家的药研机构和生产企业的医药创新工作中发挥了重要的技术支撑和安全把关作用。

《中国新药杂志》:GLP认证和审查标准越严格,越能保证药品生产质量,发达国家实施GLP有近30年的历史,经验更丰富,我们有没有从他们身上借鉴或吸收到一些宝贵经验?

王秀文:1979年美国FDA正式实施GLP以来,至今全球已有70多个国家和地区相继制定并推行了GLP规范。目前,GLP已成为国际上新药安全性研究实验室共同遵守的法规,也是新药进入国际市场和新药登记注册所必须遵循的准则。可以说,全球所有的非临床实验研究(质量控制、化学检测、分离提取、药理实验等)都在努力遵循其管理原则,或正逐步向GLP规范靠拢。

我国的GLP工作起步较晚,直至80年代末GLP的概念才被引入中国。因此加强我国与国际之间的交流及合作,了解国外GLP的发展以及学习借鉴发达国家实施GLP的经验是非常必要的。从1990年起,我国相关政府部门和专家开始广泛讨论各国的GLP法规,对欧、美、日各国实施GLP的经验和细则进行了详尽考察。尤其是2000年,通过中日JICA合作项目,我国在GLP建设初期直接获取了国际先进的GLP建设经验。安评中心也于2005年通过了日本JICA项目 GLP专家组的检查,成为国内最先获得国际认可的药物安全性评价研究机构。2008年国家安评中心通过了“国际实验动物管理评估和认可委员会”(AAALAC)认证,2010年11月通过美国病理学家学会(CAP)认证。经过多次的交流检查,我国GLP的管理水平和药物安全评价的技术能力已经与国际水平基本接近。

2000年6月桑国卫院士与JICA调查团团长寺尾允男博士签订中日合作协议书

2010年9月国家安评中心与美国FDA 国家毒理研究中心(NCTR)建立长期合作关系

随着经济的发展和政府医改工作的纵深推进, 国内对药品GLP 的认识有了很大提高, GLP 体系的建立和完善上也取得了很多可喜的进展。国家食品药品监管部门不断吸取总结我国试行GLP 数年来的基本经验, 并参照发达国家和OECDGLP 原则对GLP 规范进行了修订。由于中检院率先建立了符合国际GLP标准的药物非临床安全评价技术平台,因此也促进和支持我国政府于2007年正式将“药物安全性评价研究必须执行GLP规范”列入了国家《药品注册管理办法》,从此GLP开始在我国全面实施,真真正正起到了从源头上提高药物研究水平,保证药物研究质量的意义,有力推动了我国医药研发产业的转化和发展。

《中国新药杂志》:我国推行GLP的时间短,还有很多工作要做,今后将如何调整和改进,以更好满足我国民众的用药需求和安全?

王秀文:随着全球范围内GLP的推进和发展,我们会发现这样一个趋势,就是全球GLP研究机构的数量在变少,规模在变大,这意味着医药产业的全球化使得药物非临床安全性评价工作在向高水平的GLP机构集中,因为GLP体制下高水平的GLP机构可以使涉及药品研发的各个学科通力合作并顺畅配合,全面的专业设置和一定的规模是提高研究水平的可靠保证。从目前中国的GLP发展现状来看,10年时间内已经有50多家机构通过GLP认证,但是培养一些具有一定规模、高水平、长期稳定运行的综合性大型GLP机构参与国际化竞争是我国GLP发展的一个重要方向。

目前,我国药品GLP的发展面临着机遇与挑战并存的局面。在“十一五”和“十二五”国家重大新药创制专项支持下,我国新药研发迅猛发展。在这些创新药物的研发过程中需要高质量的临床前安全性研究支持其进入人体临床研究的关键阶段。另外,新药注册全面实施GLP指日可待,医疗器械、化妆品、功能食品、食品添加剂等的临床前安全性研究终将按照GLP标准进行,这些领域产品只有按国际惯例进行安全性评价才能打入国际市场并形成竞争力。另外一点是我国现有GLP实验室发展水平不均衡,仅1/6左右的GLP实验室达到了国际平均水平,全面提高我国GLP水平的发展还任重道远,需要从国家层面上进行大量的工作来推进GLP的实施。

       综上所述,我个人认为目前我国GLP的发展应该坚持“综合性、高水平、国际化”的发展方向。国家应该从政策、体制和资金上扶持那些历史较长、技术全面、规模较大的GLP机构的发展,而不是单纯追求GLP机构数量的增加。我们竭力倡导和支持国内GLP机构走国际化发展的道路,在管理和技术细节上达到国际水准,当然,最根本的目的还是促进我国自主创新药快速产业化并走向市场,满足13亿多人民的用药需求和用药安全。

    《中国新药杂志》:过去10多年是我国药品GLP快速发展的阶段,GLP实验机构数量的明显增加为我国开展药品临床前安全性评价工作奠定了基础,为国民的用药安全铺设了基本的防护网。经过您的介绍,相信大家对于我国目前的药品质量安全现状有了更深入的认识,期望在国家食品药品监督管理总局的领导下,中检院安评中心继续做好领头羊,使我国GLP的发展能够顺应国内外医药产业全面高速发展的势头,在保障国民用药安全的基本前提下,推动我国具有自主知识产权的药物参与国际药品市场竞争。谢谢!